Caracterización molecular del gen SRD5A2 en pacientes con deficiencia de 5-a reductasa tipo 2 y testigos provenientes de la población de Pueblo Nuevo del Sur

Abstract

La deficiencia de 5-α-reductasa tipo 2 causa una alteración del desarrollo sexual 46,XY (46,XY DSD, del inglés Disorder of Sex Development) caracterizado por genitales externos ambiguos, una próstata rudimentaria y genitales internos normales. La prevalencia de esta enfermedad a nivel mundial es baja, sin embargo, en los Andes venezolanos se detectó un foco con una mayor incidencia. En este trabajo se realizó un análisis molecular exhaustivo del gen SRD5A2 en tres individuos consanguíneos diagnosticados con DSD 46,XY. Mediante secuenciación de Sanger se analizó toda la secuencia codificante del gen, el polimorfismo p.L89V (rs523349) y cinco SNP intragénicos (rs2300702, rs2268797, rs2268796, rs4952220, rs12470196). Asimismo, se estudió la relación genotipo – fenotipo mediante una revisión exhaustiva de casos publicados hasta la fecha. El grado de consanguinidad del foco geográfico fue obtenido mediante isonimia. Para identificar el probable origen étnico de la mutación se emplearon dos aproximaciones estadísticas diferentes para determinar la estructura poblacional. En todos los pacientes examinados se encontró la mutación p.N193S en homocigosis, con una frecuencia de mutación en el foco geográfico de 1:80 cromosomas, sugiriendo un efecto fundador. El análisis de la relación genotipo – fenotipo en los pacientes no fue absoluta, siendo la hipospadia y la criptorquidia las principales características que diferencian a los individuos afectados. A su vez, se determinó que dependiendo del tipo de mutación el grado de variabilidad entre los fenotipos puede ser mayor o menor. Al evaluar la consanguinidad por isonimia en el foco geográfico se obtuvo un valor elevado de 0,0178. Por último, los resultados de la estructura poblacional sugirieron un origen cercano de la mutación a la población española.

5-α- reductase type 2 deficiency causes a 46,XY disorder of sex development (DSD 46,XY) characterized by ambiguous external genitalia, rudimentary prostate, and normal internal genitalia. The disease prevalence worldwide is low, but in the Venezuelan Andes, a higher incidence has been found. An extensive molecular analysis of the SRD5A2 gene was performed in three imbred affected individuals clinically diagnoses with DSD 46,XY. The entire coding region, the p.L89V polymorphism (rs523349) and five intragenic SNPs (rs2300702, rs2268797, rs2268796, rs4952220, rs12470196) were analyzed by Sanger sequencing. Additionally, genotype – phenotype correlation was studied through an exhaustive review of published cases to date. Consanguinity in the geographic isolate was obtained by isonymy. To assess the probable ethnic origin of the mutation in this geographic isolate, two statistic different approaches were performed to determine the population structure. The p.N193S mutation was found in all the patients in homozygous condition, with a mutation frequency in the geographic isolate of 1:80 chromosomes, suggesting a founder effect. The genotype – phenotype correlation in the patients was not absolute, hypospadias and cryptorchidism being the main traits that differentiate affected individuals. At the same time, depending on the specific mutation, the variability between phenotypes can be more or less consistent. A high value of isonymy (0.0178) was obtained when it was assessed in the geographic isolated. Finally, the results of the population structure suggested a mutation origin closer to the Spanish populations