Caracterización del Estolato de Eritromicina, un principio farmacéuticamente activo ampliamente usado en nuestro país, mediante Espectroscopia Infrarroja, Análisis Térmico y Difracción de Rayos X

Abstract

En la actualidad existe una amplia diversidad de Principios Farmacéuticamente Activos (PFAs), entre los cuales se encuentra una clase de antibióticos llamados macrólidos. Estos compuestos son ampliamente usados en el tratamiento de una amplia gama de procesos infecciosos, especialmente en pacientes alérgicos a la penicilina. Los macrólidos presentan un anillo macrocíclico de lactona de 14 a 16 átomos al que se unen varios desoxiazúcares (monosacáridos en los cuales un radical hidroxilo ha sido reemplazado por un hidrógeno). Entre los macrólidos más utilizados está la eritromicina. En este Trabajo Especial de Grado se presenta la caracterización estructural del esto lato de eritromicina, la presentación farmacéutica más comúnmente utilizada de la eritromicina. La caracterización de este compuesto se realizó mediante Espectroscopia Infrarroja con Transformadas de Fourier (FT-/R), Análisis Térmico (TGA, DSC) y Difracción de Rayos X, tanto de Polvo como Cristal Único, El estolato de eritromicina es un sólido de color blanco, insoluble en cloroformo, 2propanol, metanol y etanol. Es parcialmente soluble en acetona yagua. Su fórmula molecular es C52H97NOlSS y su peso molecular 1.056,39 g/mol. Es comúnmente comercializado en nuestro pais por los Laboratorios Calox C.A, Pharma y Spefar como Eritromicina (nombre genérico) e llosone, en cápsulas, suspensión, tabletas y jarabes. Curiosamente la estructura del estolato de eritromicina no ha sido reportada, a pesar de ser un PFA de uso común y de comercializarse desde hace muchos años. En la búsqueda realizada en el base de datos de Cambridge, CSD (Cambridge Structural Database) del CCDC (Cambridge Crystallographic Data Centre) [Groom et al., 2016] no se encontró ningún reporte sobre la caracterización estructural de este material. Por otra parte, en la base de datos de polvo PDF-4/0rganics del /CDD (International Centre for DijJraction Data) [Gates-Rector y Blanton, 2019], existen tres reportes de patrones de difracción registrados para este compuesto. Sin embargo, nmguno de ellos contiene información cristalográfica. No se reportan los parámetros de celda de dicho material. Esto es, los patrones reportados no están indexados. Debido a la falta de información estructural sobre este compuesto, el objetivo principal de este trabajo de tesis es registrar e indexar su patrón de difracción de polvo y determinar su estructura cristalina por medio de la técnica de difracción de rayos X de cristal único. Previo a la determinación de la estructura se realizó la caracterización del material por Espectroscopia Infrarroja y Análisis Térmico. Tanto en el espectro FT-IR registrado para el estolato de eritromicina materia prima como para el esto lato de eritromicina recristali zado se observaron las distintas bandas de absorción asociadas con los grupos funcionales presentes en dicho material. Se observaron la banda O-H, la vibración de tensión C-H, la vibración de tensión que corresponde al grupo carbonilo C=O, la vibración de deformación C-H, la vibración de tensión asimétrica y asimétrica del grupo C-O-C, la vibración de tensión C-O localizada en la región de la huella dactilar, la cual corresponde al grupo O-H y la vibración de deformación O-H fuera del plano. Además, para el estolato de eritromicina recristalizado se observó el balanceo CH2 (cadena larga del estolato). Para la caracterización térmica del esto lato de eritromicina se empleó el análisis termogravimétrico (TGA) y la calorimetria de barrido diferencial (DSC). Tanto el termograma (TGA-DSC) del estolato de eritromicina materia prima como el del estolato de eritromicina recristalizado mostraron una pérdida de masa entre el 8-10 % que se correlaciona con la endoterma observada alrededor de 154-156 oc. En este rango de temperatura funde el esto lato de eritromicina. El indexado del patrón de difracción de rayos X de polvo registrado para el material recristali zado, realizado con el programa DlCVolO4 [Louér y Boultif, 2004], condujo a una celda triclinica con parámetros a=10,960(l4) A, b=21 ,013(29) A, c=28,219(06) A, a =l00, 49 (S)O, ~=93 ,64(8) O , y=91,82(7)o. Las figuras de mérito obtenidas, M2o=14,2 y F20=53,0(0,0066, 57), evidencian que el indexado fue satisfactorio y que la celda unidad obtenida reproduce adecuadamente la posición de los máximos de difracción registrados. La celda triclínica obtenida a partir de los datos de intensidad medidos en un pequeño cristal obtenido luego del correspondiente proceso de recristalización concuerda con la obtenida en el análisis de los patrones difracción de polvo. La determinación y el refinamiento de la estructura del material bajo estudio, realizado con estos datos de intensidad, se realizó con los programas SHELXT [Sheldrick, 2015a] y SHELXL [Sheldrick, 20 15b], respectivamente. Estos programas se usaron a través de la interfase gráfica ShelXle [Hübschle et al., 2011]. Para el análisis de distancias, ángulos de enlace y enlaces de hidrógeno, graficación, validación y preparación de archivos para publicación se utilizaron los programas PLATON [Spek, 2009], Mereury [Maerae et al., 2020], DIAMOND [Brandenburg, 1999] y enCIFer [Allen et al., 2004]. La determinación estructural del Estolato de Eritromieina ha mostrado ser un problema difícil. Sin embargo, se estima que el modelo estructural obtenido representa adecuadamente la estructura cristalina de este importante principio farmacéuticamente activo. En esta Tesis se presentan los resultados obtenidos en los estudios antes señalados y la discusión detallada de dichos resultados.