¿Es el ambiente o la genética? : rol del sistema GABA y dopamina en los desordenes mentales: Caso de estudio: Depresión y esquizofrenia

Abstract

El sistema mesocorticolimbico está constituido por diversas estructuras cerebrales que incluyen el estriado ventral, la amígdala, la corteza prefrontal, la corteza del cíngulum, el ventro-pálido (VP), el diencéfalo y el hipocampo. Estas estructuras controlan el procesamiento cognitivo, y regulan conductas motivacionales y de recompensa. Alteraciones en la función de este sistema pueden desencadenar desórdenes mentales tales como la depresión y la esquizofrenia. En este trabajo hemos estudiado el impacto del ambiente sobre la función del sistema GABA a nivel del núcleo VP en ratas y su relación con las conductas tipo-depresivas. Por su parte, para evaluar el impacto del genotipo sobre los desordenes mentales, nosotros empleamos tres líneas de ratones transgénicos que presentan déficits en la función del sistema Neuregulinal (NRG1) Y su receptor ErbB4, el cual es un sistema que ha demostrado ser capaz de incrementar los niveles extracelulares de DA en el CA1 del hipocampo de ratas y estar asociado a la esquizofrenia. Nosotros encontramos un incremento agudo en los niveles extracelulares de GABA a nivel del VP de ratas durante la prueba de nado forzado y un aumento en el tono basal extracelular posterior a la prueba. Adicionalmente, la prueba de nado forzado resultó en cambios selectivos en la composición del receptor GABA-A, traducido esto en un incremento en la expresión de la subunidad delta y una reducción en la expresión de la subunidad gama2. Microinyecciones de vigabatrina en el VP potenciaron la manifestación de signos de anhedonia y de baja motivación, medidos estos por las pruebas de sacarosa y de nado forzado respectivamente. Por otra parte, ratones ErbB4-I- y ratones transgénicos condicionales parvalbumina+/ErbB4floxed manifestaron hipersensibilidad a dosis subumbrales de anfetamina o híperreactividad dopaminérgica hipocampal al estrés psicológico. Interesantemente, solo los ratones ErbB4-I- y ratones transgénicos condicionales tirosina-hidroxilasa+/ErbB4floxed fueron incapaces de incrementar los niveles extracelulares de DA NRG l dependiente a nivel del hipocampo dorsal. Esto sugiere que el receptor ErbB4 expresado en neuronas monoaminergicas (tirosina-hidroxilasa+) es responsable de regular la liberación de DA NRGI-dependiente a nivel del hipocampo, mientras que el receptor ErbB4 expresado a nivel de interneuronas hipocampales parvalbumina+ regulan la función dopaminérgica mesocorticolimbica en general, desencadenando fenotipos tipo-esquizoides en ratones. En general, nosotros demostramos que factores extrínsecos e intrínsecos pueden afectar de manera genérica la homeostasis del sistema mesocorticolímbico, desencadenando conductas anormales y comunes que han sido asociadas a desórdenes mentales tales como la depresión conductual y la esquizofrenia.

The mesocorticolimbic system is constituted by several brain structures such as ventral striatum, amygdala, prefrontal cortex, cingulated cortex, ventral pallidum (VP), diencephalon and hippocampus. These brain areas control cognitive processing, and regulate motivational behaviors and reward. Changes in the overall function of this system can triggers mental disorders, such as behavioral depression and schizophrenia. We studied the environmental impact on the VP-GABA function in rats and its relationship with depressive-like behaviors. Furthermore, in order to study the genetic impact on mental disorders, we used three different transgenic mice lines that exhibit deficits in Neuregulin (NRGI) and its ErbB4 receptor expression; which is a system that previously has demonstrated to enhance extracellular DA levels in the dorsal hippocampus, and be associated to schizophrenia. We found that the forced swim test in rats acutely enhanced extracellular VP-GABA levels and increased basal GASA tone post-test. In addition, the forced swim test triggcred selective expression changes in the GABA-A subunit composition by increasing delta subunit and decreasing gamma2 subunit expression levels. Vigabatrin microinjections in the VP enhanced anhedonic and motivational behaviors seen in rats, tested by the sucrose preference and the forced swim tests, respectively. Mice totally devoid of ErbB4 (ErbB4-1-) or harboring a target deletion of ErbB4 in a subset of parvalbumin-expression GABAergie interneurons (PV+), exhibited schizophrenia-like phenotypes related to the DA function in the hippocampus and the brain overall, such as hyper-sensitivity to sub-doses of amphetamine or hyper-reactivity to acute psychological stress. Interestingly, acute NRGl administration by reverse microdialysis failed to enhance extracellular DA levels in the dorsal hippocampus, relative to wild-type controls, only in cases where ErbB4 was totally knocked-out (ErbB4-1-) or targeted conditionally in tyrosine-expressing neurons (TH+), but was still active in mice where receptor was ablated in PV+ neurons. In general, we demonstrated that extrinsic and intrinsic factors can generically affect the mesocorticolimbic homeostasis, disrupting behaviors related to mental disorders such as behavioral depression and schizophrenia.